早產兒支氣管肺發育不良的防治
作者：張妮 薛辛東(審校者)
近年來，隨著產前糖皮質激素、出生後肺表面活性物質(PS)及早期無創輔助通氣等應用，早產兒存活率上升，但支氣管肺發育不良(BPD)發生率也逐年增高，且經典型BPD發生率明顯下降，而以肺發育停止及肺微血管發育不良為主要特征的新型BPD發病率逐年增高。BPD患兒不僅早期病死率高，存活者再住院率高，而且反復呼吸道感染、喘息等呼吸系統疾病及晚期神經系統發育障礙的發生率亦高於正常早產兒，嚴重影響早產兒存活率及生活質量。本文將對BPD定義、危險因素、防治現狀等進行綜述。
1 定義
經典型BPD最早由Northway於1967年報道，其臨床特點：
(1)原發疾病均為嚴重的早產兒呼吸窘迫綜合征(RDS)；
(2)胎齡和出生體重相對較大(平均胎齡34周、出生體重2.2 kg)；
(3)出生後即出現嚴重低氧性呼吸衰竭，常需80%～100%濃度氧及高氣道壓(20～40 cmH2O，1 cmH2O＝0.098 kPa)的機械通氣，並且持續用氧時間超過28 d；
(4)病死率較高，可達67%。
Northway BPD病理分類：
第1期(生後1～3 d)：肺泡及間質水腫明顯，肺透明膜形成，肺不張，支氣管黏膜壞死。
第2期(生後4～10 d)：廣泛肺不張，周圍代償性肺氣腫，支氣管黏膜廣泛壞死、修復。
第3期(11～30 d)：肺不張、代償性肺氣腫病變加重，廣泛支氣管和細支氣管結構變形、增生，間質水腫，基底膜增厚。
第4期( 30 d)：纖維化為主，肺泡肥厚及氣道黏膜變形、肺實質纖維化、局限性肺氣腫。X線片主要特點為肺的不勻質性改變，表現為肺充氣過度、肺不張、囊泡形成或間質氣腫並存，嚴重伴肺動脈高壓者可見肺動脈幹影。
Northway根據病理分期，將胸部X線片影像改變分為：
Ⅰ期：雙肺野呈磨玻璃狀(同RDS改變)；
Ⅱ期：雙肺完全不透明，透過度明顯降低(即 白肺 )；
Ⅲ期：雙肺野密度不均，可見線條狀或斑片狀陰影間伴充氣的透亮小囊腔(纖維化早期)；
Ⅳ期：雙肺野透亮區擴大呈囊泡狀，伴兩肺結構紊亂、有散在條狀或斑片影以及充氣過度和肺不張。
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隨著早產兒管理水平及NICU救治技術不斷發展，Northway所描述的嚴重經典BPD已很少見，更為常見的是一種輕型BPD，即新型BPD。其臨床特點為：
(1)患兒通常是出生體重 1 000 g，胎齡 26周的極不成熟早產兒，少數見於因伴有嚴重疾病(如先天性心肺疾病、敗血癥、膈疝等)在出生數周內需機械通氣、高濃度氧的足月兒。
(2)主要原發疾病不再是RDS。患兒出生時無或僅有輕度肺部疾病，不需給氧或僅需低濃度氧，而在住院期間逐漸出現對氧需求增加及進行性呼吸困難，需提高氧濃度甚至機械輔助通氣才能維持正常血氣及血氧，並且持續用氧時間超過糾正胎齡36周。病理改變以肺發育停止及肺微血管發育不良為主要特征，表現為肺泡數目減少、體積增大、肺泡結構簡單化，肺微血管形態異常，而肺泡和氣道損傷以及纖維化較輕。X線片改變不典型，特征性不強，僅表現為肺過度充氣和肺紋理輪廓模糊，偶見小泡狀影；而輕型病變X線片常無明顯改變，或僅見磨玻璃狀改變。
但近年來，有學者提出 醫源性BPD ，即患兒最初X線檢查未發現肺部感染、肺不張、嚴重肺水腫等異常，而肺臟超聲或CT尚未普及，患兒因此長期處於吸氧治療中，而去除上述原因後，患兒對氧依賴隨之消失或程度顯著減輕。因此，建議對BPD的診斷標準予以修訂完善。
2 危險因素
BPD發病機制尚未明確，病因及相關危險因素甚多。目前研究認為BPD的發生是多種因素綜合作用所致，在基因易患性的基礎上，宮內和出生後的多重打擊(呼吸機容量傷、氧毒性、肺水腫、膿毒癥等)引起炎癥因子的級聯反應，對發育不成熟的肺引起損傷，以及損傷後血管化失調和肺組織異常修復。
2.1 基因及遺傳易患性
有研究報道，33%出生後肺部病變嚴重、持續機械通氣和高氧暴露下的早產兒並沒有發展為BPD，而17%出生14 d內無需用氧的早產兒最終會發展為BPD，提示BPD的發病可能存在個體差異，與基因易患性有關。且有哮喘或氣道反應性疾病傢族史的早產兒BPD發病率較無相關病史的早產兒高。Carey等研究發現，男性可能是早產兒BPD發生的獨立危險因素，這可能與雄激素對肺發育的抑制作用相關
2.2 早產和肺發育不成熟
臨床流行病學研究顯示，BPD絕大多數發生在早產兒，且胎齡越小、出生體重越低，BPD發生率越高且程度越重。加拿大新生兒網絡報道，胎齡小於25周幸存嬰兒BPD發生率為28.1%，而胎齡為29～32周BPD發病率僅4%。國內研究顯示胎齡 28周、～30周、～32周、～34周、～37周的早產兒BPD發病率分別為19.3%、13.11%、5.62%、0.95%和0.09%。美國兒童健康與人類發展研究所研究發現，胎齡23周與28周存活早產兒的BPD發病率分別為73%和23%，而其中發展為重型BPD的比率分別為56%和8%。上述研究表明，胎齡越小，BPD發生率越高。
2.3 機械通氣
大量研究證實，早產兒BPD發生與機械通氣密切相關，機械通氣參數越高、通氣越長，BPD發生率越高。Mokres等發現，機械通氣時過大的潮氣量和過高的氣道壓可直接損傷氣道和肺泡上皮細胞，加重肺泡滲出，破壞肺的結構，發生肺泡融合和肺氣腫。未成熟肺過度膨脹可使毛細血管內皮細胞、上皮細胞和基底膜產生嚴重裂縫，導致嚴重的機械性損傷。有學者報道，機械通氣時間是發生BPD的獨立危險因素，尤其是通氣時間超過7 d以上。此外，高氧暴露也可引起肺水腫、炎性反應、纖維蛋白沉積以及PS活性降低，同時引發氧自由基增多，進一步加重炎性反應，導致早產兒BPD。大量研究顯示，早產兒吸氧濃度越高、時間越長，BPD發生率越高。
2.4 感染
產前宮內感染能夠產生大量的炎性介質，引起前列腺素水平增高，導致胎兒肺部發育受阻，誘發早產。出生後進一步引發炎癥反應瀑佈，使氣道、肺血管及間質損傷加重，因此，宮內感染可能是BPD的重要危險因素。此外，宮內巨細胞病毒感染會導致全身多臟器損傷，累及到肺臟，引起肺部發育障礙，生後肺損傷持續存在，最終發生BPD。
由於早產兒抵抗力低，免疫功能不足，生後也易發生肺部感染，促發肺部炎癥反應，加重肺損傷。且反復感染不容易撤離機械通氣，延長機械通氣時間，進一步加重氧化應激及肺損傷，導致惡性循環，這些均與BPD的發生有關。
2.5 動脈導管未閉(PDA)
近來研究表明，PDA是BPD發生的危險因素。由於PDA發生嚴重左向右分流，導致肺充血、水腫，左向右分流持續存在，進一步導致肺血管損傷，肺動脈高壓、右心室負荷加重，加重肺部炎癥反應。同時，PDA分流量較大者撤機更加困難，致使長時間依賴機械通氣。研究顯示，早產兒PDA分流量越大、持續時間越長，BPD發生率越高，病情越嚴重。
2.6 子癇
有研究顯示，先兆子癇也是BPD的獨立危險因素。對1988年至2009年於瑞典出生的106 339例早產兒的隊列研究發現子癇前期是BPD最強的危險因素。但也有研究不支持，如O′shea等對753例早產兒研究發現，其中138例(18.3%)是母親子癇前期，但與BPD的發生無明顯相關性，調整混雜變量後仍無明顯相關性。因此，子癇前期與BPD的關系尚存爭議。
2.7 其他
研究發現，BPD患兒對腎上腺皮質激素的反應性降低。由於皮質醇能夠有效抑制炎癥反應，腎上腺功能相對不全可通過促發肺部炎性反應誘導BPD發生。營養對於肺的發育和成熟有一定作用，營養不良嚴重影響患兒肺功能。此外，出生輸液不當導致肺間質性肺水腫及肺動脈高壓、敗血癥、貧血、胃食管反流、維生素缺乏，以及母親高齡妊娠、妊娠次數多及母孕期體重增長少等，亦增加瞭BPD易患性。
3 防治
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3.1 產前預防
3.1.1 預防早產
對具有早產危險因素(如孕期負性事件，包括與傢人發生爭吵、夫妻感情不好、工作不順利或者工作、生活環境差、發生意外不幸等，孕期吸煙或吸二手煙，胎膜早破，妊高征，前置胎盤和臀位等)的孕婦應提前給予適當的保護性措施，並應該轉運至具備新生兒搶救經驗的圍產中心，產前予適當糖皮質激素治療。研究表明每周註射17α-己酸羥孕酮可以降低高危產婦的早產及新生兒相關並發癥(如顱內出血、壞死性小腸結腸炎、對氧需求等)的發生率。對於胎齡較小的早產兒，產前應用糖皮質激素可以通過加快PS成熟，促進肺組織發育，降低新生兒RDS的發生率，從而減輕相關肺部疾病。
??3.1.2 產前感染防治
對孕周 37周胎膜早破的孕婦應給予抗生素治療，以減少早產的發生。
3.2 出生後防治
3.2.1 INSURE技術
外源性PS替代治療已被公認。近年來，INSURE技術(即早期進行氣管插管-PS-拔管使用CPAP)被應用於臨床，並取得瞭一定的療效。有研究顯示，出生體重 1 500 g的RDS患兒，INSURE組較機械通氣組的氣胸、肺出血、病死率及需要氧氣支持時間等均明顯降低。另一項研究回顧性分析633例極低出生體重兒應用INSURE技術或聯合CPAP治療，發現INSURE聯合CPAP組BPD發生率比插管使用PS但未及時拔管、未使用CPAP組降低43%，同時機械通氣、利尿劑和氧氣的使用率均降低。在出生後1周，CPAP可改善呼吸系統預後，包括提高存活率和撤機率，降低機械通氣平均使用天數及BPD的發病率和病死率。CPAP也可降低早產兒視網膜病變，但腦室出血發生率增加，與對照組比較差異有統計學意義。
3.2.2 營養支持
BPD常見於出生體重低、胎齡小的早產兒，而這類患兒由於缺氧、電解質代謝紊亂、攝入不足、能量消耗增加等常伴有營養不良，故保證充足的能量供應，維持電解質及微量元素平衡，可以增強機體抗感染、抗氧化能力，有利於呼吸系統正常發育。維生素A具有維持呼吸道上皮細胞結構及功能的重要作用，Meyer等研究發現，早期大劑量補充維生素A能夠降低早產兒BPD的發生率，但目前尚未將預防或治療早產兒BPD納入維生素A的藥物適應證。
3.2.3 激素
糖皮質激素因其具有強大的抗炎作用，是最早用於預防和治療早產兒BPD藥物之一。Yeh等對265例極低出生體重兒研究表明，氣管內應用PS及佈地奈德可顯著降低BPD及病死率，而未見直接不利影響。但鑒於糖皮質激素的多種不良反應，如高血壓、感染、生長不良、消化道出血等，目前美國、加拿大及歐洲發佈的早產兒應用指南均不推薦早期常規使用激素治療。有研究表明地塞米松全身應用會增加腦性癱瘓的風險。目前建議對出生後撤機困難及可能發展為BPD的早產兒可應用小劑量地塞米松，且需要對神經系統發育進行長期隨訪。
3.2.4 咖啡因
為甲基黃嘌呤類藥物，可能通過減少患兒對呼吸支持的需求，從而減少早產兒BPD發生。有研究報道，對2 006例出生體重為500～1 250 g活產可隨訪的新生兒隨機分組，與安慰劑組比較，使用咖啡因組氣管插管、正壓通氣及氧療時間可縮短1周，在矯正胎齡36周時BPD發生率明顯降低，且在糾正月齡18個月時患兒死亡、殘疾、神經系統不良結局發生率亦低於安慰劑組。另一項研究也顯示，矯正胎齡18個月齡時，咖啡因組病死率及神經感覺功能障礙發生率明顯減少。上述研究結果提示，早期使用咖啡因對早產兒肺和腦均有保護作用。歐洲一項研究發現，早期使用咖啡因(生後2 d內)較晚期使用(生後3～10 d)，BPD的發生率由36.1%升至46.7%。但也有研究發現，咖啡因可能加重胃食管反流，早期使用可能增加壞死性小腸結腸炎風險，因此，咖啡因開始使用的最佳時間仍需進一步研究證實。
3.2.5 控制感染
大環內酯類抗生素對治療慢性肺部疾病有一定療效。阿奇黴素參與炎癥反應，並能清除自由基、抑制中性粒細胞的遷移、抑制多種促炎因子，對解脲脲原體亦有良好效果。但有研究報道給予紅黴素、阿奇黴素治療並不能降低BPD發生率。一項應用克拉黴素的隨機對照研究顯示，研究組BPD發生率2.9%，明顯低於安慰劑組36.4%。但確切的療效仍有待於進一步研究。
3.2.6 氧療
維持適宜的動脈血氧分壓與氧飽和度是防治BPD的重要策略之一，但目前對於預防BPD的最佳氧飽和度值仍無統一標準。一項大樣本研究顯示，將4 911例早產兒(胎齡 28周)隨機分為低氧組(SpO285%～89%)和高氧組(SpO291%～95%)，隨訪至糾正胎齡36周，發現低氧組患兒病死率、壞死性小腸結腸炎發病率明顯高於高氧組，但嚴重的早產兒視網膜病變發病率明顯低於高氧組，而BPD、腦損傷及動脈導管開放，兩組無明顯差異。另有研究報道，對已患有BPD的早產兒，維持氧飽和度在88%～94%可預防右心力衰竭。我國2013年版最新修訂的《早產兒治療用氧和視網膜病變防治指南》中規定，盡量以最低的氧體積分數維持PaO2在50～80 mmHg，TcSO2在88%～93%，矯正胎齡34周後TcSO2也不宜高於95%。
3.2.7 其他
早產兒液體攝入過多可導致動脈導管開放、肺水腫，從而增加BPD的發生風險，利尿劑的合理使用可以通過減輕肺水腫進而降低氣道阻力、改善肺順應性，改善肺功能。但與此同時應嚴密註意其不良反應(如電解質失衡等)，及時予以糾正。利尿劑在BPD方面的使用療效目前尚未明確。此外，在一些關於BPD的動物實驗中發現，抗氧化治療(如SOD)可以減輕高氧肺損傷。促紅細胞生成素有助於保護肺泡的正常結構，促進血管生成並減少肺組織纖維化，但其確切療效仍需進一步證實。
來源：國際兒科學雜志,2017,44( 1 ): 1-5.
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